近日，生物细胞治疗中心张毅团队的研究成果“PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intra-tumoral CD8+ T cell ferroptosis”发表在免疫学领域知名期刊Immunity，该成果首次阐明了肿瘤浸润CD8+ T细胞中PLPP1的表达下降增加了细胞内不饱和磷脂，进而导致铁死亡，抑制其抗肿瘤功能的新机制。

通过脂质代谢组学研究发现，肿瘤浸润CD8+ T细胞磷脂代谢异常，如磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺显著降低；而且磷脂磷酸酶1（PLPP1）在肿瘤浸润CD8+ T细胞中的表达显著下调。临床数据和实验结果表明，PLPP1缺陷的CD8+ T细胞抗肿瘤功能明显受损。研究团队构建了PLPP1基因编辑实验体，发现PLPP1缺陷增加了细胞中不饱和磷脂的合成，导致T细胞发生铁死亡，从而抑制T细胞抗肿瘤能力。此外，本研究还发现CD8+ T细胞中PLPP1低表达与PD-1信号通路活化有关，而且PLPP1表达水平与PD-1单抗治疗效果成正相关。

研究总结图

图（左）PD-1通路激活，抑制PLPP1表达，进而导致T细胞发生铁死亡，抗肿瘤功能降低；图（右）PD-1单抗增强了PLPP1表达，从而提高T细胞抗肿瘤功能。

基于现有的研究结果，张毅教授团队正在加速推进PLPP1靶向激动剂的筛选，预期该激动剂可通过增强PLPP1功能，恢复T细胞磷脂代谢状态，抑制T细胞铁死亡，进而增强T细胞抗肿瘤功能；同时，通过人源化小鼠实验验证过表达PLPP1的CAR-T细胞疗效的工作也在同步进行。希望通过后续的研究，能够找到有效改进现有免疫治疗疗效的临床策略。

据了解，张毅教授团队长期从事免疫治疗相关的基础研究和临床转化工作，近期在Immunity、Nature immunology和Signal Transduction and Targeted Therapy等国际权威期刊发表重要学术论文，深入解析了影响免疫治疗效果的多种调控机制，为临床免疫治疗策略优化提供重要理论依据，也为开发创新性免疫治疗药物提供有潜力的治疗靶点和研究思路。本文第一作者为平玉助理研究员、单吉琦住院医师和秦海名博士，郑州大学第一附属医院为独立通讯作者单位，通讯作者为张毅教授。

统筹：师小勤

审核：周厚亮 王娟

责编：蔡昊男

编辑：石益铭

供稿：平玉 黄建敏