6月18日，中山大学肿瘤防治中心曾木圣、钟茜教授团队在国际顶级期刊《自然》（Nature）发表了关于EB病毒（EBV）感染机制研究的突破性研究成果。在前期建立的EBV高效感染模型基础上，该研究首次发现R9AP分子是EBV感染B淋巴细胞和上皮细胞的通用型关键受体，颠覆了B淋巴细胞和上皮细胞分别采用完全不同受体感染EBV的传统认知，为深刻理解EBV感染机制和新型EBV高效疫苗靶标确认提供科学依据。
EBV是一种γ-疱疹病毒，与多种疾病相关，包括传染性单核细胞增多症、多发性硬化症、慢性活动性EBV感染、自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）以及多种肿瘤（如鼻咽癌、EBV相关性胃癌、NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及伯基特淋巴瘤）。EBV主要感染B淋巴细胞和上皮细胞。虽然科学家早就发现了EBV感染B细胞的关键受体CD21（CR2）和HLA-Ⅱ，但EBV如何感染上皮细胞一直是个谜团。曾木圣教授团队此前通过首创的EBV体外高效上皮细胞感染模型，已陆续发现多个EBV感染上皮细胞的关键受体（如介导黏附的NMHC-IIA、介导内化的NRP1及触发膜融合的EphA2）。传统观点认为EBV利用截然不同的受体感染这两类细胞。然而，gH/gL和gB糖蛋白是EBV感染所有宿主细胞所必需的，且针对gH/gL的中和抗体能同时阻断EBV感染B细胞和上皮细胞，这提示可能存在一种通用型关键受体，但长期以来未被发现。
研究机制示意图
曾木圣教授团队利用早期建立的EBV高效感染鼻咽上皮细胞模型进行筛选，发现敲低R9AP显著降低感染效率。进一步在多种上皮细胞和B淋巴细胞系中验证，发现R9AP基因沉默/敲除、R9AP衍生肽或抗R9AP单抗均能显著抑制EBV感染，而过表达R9AP则促进感染。这证明R9AP在EBV进入两类主要宿主细胞过程中均起关键作用。解决了EBV领域长期存在的关键科学难题——“是否存在通用受体介导其感染主要宿主细胞”，彻底颠覆了“EBV感染B细胞与上皮细胞受体截然不同”的传统认知。
研究结果表明，R9AP不仅存在于视网膜感光细胞（既往认知），也表达于外周血/扁桃体B细胞、多种上皮细胞及EBV相关肿瘤细胞中。既往认为R9AP的N端1-210氨基酸（1-210aa）仅定位于胞内，本研究通过预测及实验证实，其N端亦可定位于细胞膜外，直接与EBV接触介导感染，首次揭示了R9AP在细胞膜的双向定位能力，拓展了对其生物学作用的理解。
通过免疫共沉淀及融合等实验明确了R9AP与gH/gL复合物的直接相互作用及其在融合中的核心作用，为后续开发靶向该通路的高效、广谱抗EBV药物和疫苗提供了直接的分子靶标和坚实的病毒学基础。研究还阐明了R9AP在两类细胞中分别与已知的关键受体（B细胞中的HLA-Ⅱ和上皮细胞中的EphA2）协作，触发相似的病毒膜融合过程，从而弥合了两种细胞受体谱系的差异，揭示了高度统一的EBV感染核心机制，为理解这一核心过程提供了统一的理论框架。
中山大学肿瘤防治中心曾木圣教授、钟茜教授为本文的共同通讯作者。李燕副主任医师、张华副教授、孙聪博士及董晓东博士为本文的共同第一作者。研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等基金支持。
研究者简介：
最后通讯作者：曾木圣
中山大学肿瘤防治中心副主任、副院长,“国际EB病毒及相关疾病研究协会”主席、中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会主委、广东省肿瘤免疫与疫苗工程技术研究中心主任及2024 Gordon Research Conference鼻咽癌国际会议主席。入选国家高层次人才、“南粤百杰”和第九届国家卫生健康突出贡献中青年专家等。获国家杰出青年科学基金、国家重点研发计划2项及多项国自然重点项目。长期专注于EB病毒致癌机制与靶向干预研究，首次发现EB病毒感染上皮细胞受体，阐明EB病毒感染和致癌机制，建立EB病毒创新疫苗体系，研发出多个候选疫苗成果并签署转化协议，发现并鉴定上皮-免疫双特征肿瘤细胞新亚型。以通讯或共同通讯作者在Nature, Nat Microbiol(x2), Cell Host & Microbe, Cell Res, Cancer Cell, Lancet DH, PNAS，J Clin Invest等国际主流期刊发表论文60多篇。以第一完成人分别获国家自然科学二等奖(2023)，高等学校科学研究优秀成果奖（2022）、广东省自然科学奖(2018和2023)和中国抗癌协会科技奖一等奖。H指数73。
共同通讯作者：钟茜
中山大学肿瘤防治中心教授，博士生导师，现任中国研究型医院学会病毒肿瘤学专委会常委及青年委员会副主委。作为科研基金负责人分别承担了慢病2030项目课题、科技部“863青年科学家”项目，多项国自然项目等，研究成果分别发表于Nature, Cell Host & Microbe, Cell res, Lancet Dig. Health, STTT, Nat Commun., Adv. Sci, Med., Cell Death Diff, Cell Rep Med, Genome Med., EBioMedicine, JITC, CCR, Cell Rep等杂志上。目前重点着眼于中国高发特色肿瘤如鼻咽癌，食管癌等，结合多组学鉴定与发现肿瘤标志物，研发新的检测技术和探寻干预新策略。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09166-w （文朝阳 陈鋆 赵现廷）
